本技術要求2022年2月23日提交的韓國專利申請第10-2022-0023373號的優先權利益，所述申請的所有內容作為本說明書的一部分并入本文。本發明涉及一種注射用制劑，其包含可用作胱天蛋白酶抑制劑的異唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性藥物成分（api），還涉及一種制備所述注射用制劑的方法。

背景技術：

1、胱天蛋白酶（caspase）是一種半胱氨酸蛋白酶，胱天蛋白酶抑制劑是一種可以通過抑制這種胱天蛋白酶的作用來控制由胱天蛋白酶的作用引起的炎癥或細胞凋亡的化合物?？梢越o藥這種化合物以消除或減輕癥狀的疾病包括骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎、破壞性骨障礙、由肝炎病毒引起的肝病、急性肝炎、肝硬化、由肝炎病毒引起的腦損傷、人暴發性肝衰竭、膿毒癥、器官移植排斥、缺血性心臟病、癡呆癥、中風、由aids引起的腦損傷、糖尿病、胃潰瘍等。

2、作為胱天蛋白酶抑制劑，各種類型的異唑啉衍生物和異唑啉衍生物的前體藥物是已知的。在異唑啉衍生物中，(r)-n-((2s,3s)-2-(氟甲基)-2-羥基-5-酮基四氫呋喃-3-基)-5-異丙基-3-(異喹啉-1-基)-4,5-二氫異唑-5-甲酰胺（在后文中被稱為“式1的化合物”）已在由肝炎病毒引起的肝病、肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎（nash）中證明了其功效。

3、[式1]

4、

5、最近，已嘗試將式1的化合物應用于與骨和關節相關的疾病，例如骨關節炎（oa）、類風濕性關節炎、退行性關節炎和破壞性骨障礙。

6、在與骨和關節相關的疾病的治療中，一種常用的給藥方法是用注射器直接注射到充有滑液的關節腔中。在口服給藥的情況下，藥物具有全身作用，但全身副作用不可避免。另一方面，在直接給藥到關節腔內的情況下，優點在于可以給藥高濃度的藥物并且可以使全身副作用最小化，以及由于藥物的局部給藥可以實現直接遞送藥物的局部治療效果。

7、作為用于肝病的現有口服制劑，式1的化合物已被確認具有治療效果，但由于式1的化合物在水中的溶解性差，難以將其配制成注射用制劑。

8、因此，有必要開發一種可以使用式1的化合物作為注射劑的高濃度注射用制劑。

9、[現有技術文獻]

10、[專利文獻]

11、（專利文獻1）?韓國專利第0774999號（2007.11.02.），異唑啉衍生物及其新制備方法（isoxazoline?derivatives?and?novel?process?for?its?preparation）

12、（專利文獻2）?韓國專利申請第2021-0102476號（2021.08.04.），胱天蛋白酶抑制劑用于減輕或治療骨關節炎的用途（use?of?caspase?inhibitor?for?alleviating?ortreating?osteoarthritis）

13、[非專利文獻]

14、（非專利文獻1）?ratziu等，gs-9450在非酒精性脂肪性肝炎受試者中的2期隨機雙盲安慰劑對照研究（a?phase?2,?randomized,?double-blind,?placebo-controlledstudy?of?gs-9450?in?subjects?with?nonalcoholic?steatohepatitis），hepatology,vol.?55,?no.?2,?2012。

技術實現思路

1、[技術問題]

2、因此，本發明的發明人已進行了各種研究來解決上述問題，因此，本發明待解決的問題是獲得一種注射用制劑，其包含高含量的所述式1的化合物作為活性藥物成分（api）。

3、此外，在含有高含量的所述式1的化合物作為活性藥物成分（api）的注射用制劑中，本發明待解決的問題是獲得一種冷凍干燥的注射用制劑，其能夠提高所述活性藥物成分的穩定性并允許長期儲存。

4、[技術解決方案]

5、本發明提供了一種注射用制劑，其包含：采取粉末形式的第一制劑，其包含下述式1的化合物、磷酸鹽緩沖劑、增溶劑和ph調節劑；和第二制劑，其包含ph為5至12的重構溶液：

6、[式1]

7、。

8、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中所述磷酸鹽緩沖劑是磷酸氫二鈉七水合物和磷酸二氫鈉一水合物的混合物。

9、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中以所述第一制劑計，所述磷酸鹽緩沖劑的含量為1至15?mm。

10、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中所述增溶劑是β-環糊精。

11、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中所述β-環糊精是選自羥甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精和羥丙基-β-環糊精的任一者。

12、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中以所述第一制劑計，所述β-環糊精的含量為10至30?wt%。

13、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中通過混合所述第一制劑和所述第二制劑重構后的溶液的ph為5.0至7.0。

14、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中通過混合所述第一制劑和所述第二制劑重構后的溶液的滲透壓為300?mosm/kg至400?mosm/kg。

15、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中以通過混合所述第一制劑和所述第二制劑重構后的溶液計，式1的化合物的含量為1至20?mg/ml。

16、此外，本發明提供了一種制備注射用制劑的方法，所述方法包括下述步驟：（s1）制備包含磷酸鹽緩沖劑、增溶劑和堿性ph調節劑的ph為10至12的溶劑；（s2）通過將下述式1的化合物溶解在所制備的溶劑中，制備ph為6至8的第一溶液；

17、[式1]

18、

19、（s3）通過向所述第一溶液添加酸性ph調節劑，制備ph為1.0至3.0的第二溶液；（s4）通過將所述第二溶液冷凍干燥，制備采取粉末形式的第一制劑；和（s5）制備第二制劑，其包含ph為5至12的重構溶液。

20、此外，本發明提供了制備注射用制劑的方法，其中以所述重構后的溶液計，所述式1的化合物的含量為1至20?mg/ml。

21、此外，本發明提供了制備注射用制劑的方法，其中所述磷酸鹽緩沖劑是磷酸氫二鈉七水合物和磷酸二氫鈉一水合物的混合物。

22、此外，本發明提供了制備注射用制劑的方法，其中以所述溶劑計，所述磷酸鹽緩沖劑的含量為1至15?mm。

23、此外，本發明提供了制備注射用制劑的方法，其中所述增溶劑是β-環糊精。

24、此外，本發明提供了制備注射用制劑的方法，其中所述β-環糊精是選自羥甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精和羥丙基-β環糊精的任一者。

25、此外，本發明提供了制備注射用制劑的方法，其中以所述溶劑計，所述β-環糊精的含量為10至30?wt%。

26、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中所述注射用制劑用于治療或預防選自骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎、破壞性骨障礙、由肝炎病毒引起的肝病、急性肝炎、肝硬化、由肝炎病毒引起的腦損傷、人暴發性肝衰竭、膿毒癥、器官移植排斥、缺血性心臟病、癡呆癥、中風、由aids引起的腦損傷、糖尿病和胃潰瘍的疾病。

27、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其中所述疾病選自骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎和破壞性骨障礙。

28、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其在將所述第一制劑和所述第二制劑混合的溶液狀態下，作為單劑使用。

29、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其在混合所述第一制劑和所述第二制劑后給藥到關節腔中。

30、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其在混合所述第一制劑和所述第二制劑后30分鐘內給藥到關節腔中。

31、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其在混合所述第一制劑和所述第二制劑后給藥一次。

32、此外，本發明提供了一種注射用制劑，其包含：采取粉末形式的第一制劑，其包含下述式1的化合物、磷酸鹽緩沖劑、增溶劑和ph調節劑；和第二制劑，其包含ph為5至12的重構溶液：

33、[式1]

34、

35、其中當在混合所述第一制劑和所述第二制劑后30分鐘內測量下述式2和式3的化合物的含量時，所述式2和式3的化合物的總含量中所述式2的化合物的含量為94%或更高：

36、[式2]

37、

38、[式3]

39、。

40、[有利效果]

41、根據本發明的注射用制劑包含作為冷凍干燥制劑的第一制劑和包含重構溶液的第二制劑，并且所述藥物在即將給藥到患者之前通過混合所述第一制劑和所述第二制劑來制備，然后在30分鐘內將所述藥物給藥到所述患者。因此，可以提供一種具有高含量的活性api的注射用制劑。

42、此外，可以提供一種冷凍干燥注射用制劑，其能夠提高活性藥物成分（api）的穩定性，并允許長期儲存。